РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

рассеянный склероз   Рассеянный склероз – актуальная проблема современной неврологии из-за высокой заболеваемости, широкую распространенность, значительную инвалидизацию пациентов преимущественно молодого (трудоспособного) возраста. В последние десятилетия заболеваемость и распространенность указанной нозологии растет и в нашей стране. Так, в 1999 году распространенность РС в Украине составляла 41,12 случая на100 тыс. населения, в 2005 – 48,4 случая, а в 2010 – более 50. Распространенность рассеянного склероза в Ровенской области является высшей и тоже имеет тенденцию к росту: так, в 2011 г. распространенность РС составила – 79, в 2012 г. – 83. Заболеваемость за последние 10 лет выросла более чем в 2,5 раза.
Столь высокие темпы роста объясняются также и улучшением диагностических возможностей. Практически во всех областях Украины есть аппараты МРТ. Согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ минимальная напряженность магнитного поля для визуализации головного мозга должна быть не менее 1 Тесла.
Современная концепция лечения РС включает три компонента:
 лечения обострения (атаки);
 терапия, модифицирующая течение заболевания;
 симптоматическое лечение.
Для лечения обострений на сегодня в большинстве развитых стран используют метилпреднизолон в виде пульс-терапии: по 1000 мг-капельно ежедневно в течение 3-5 дней. Дискутабельной остается целесообразность применения пероральных форм глюкокортикоидов после пульс-терапии. Применение пероральных форм кортикостероидов имеет смысл при выраженных атаках (при недостаточной эффективности пульс-терапии, затяжных или частых обострениях). При этом не следует использовать глюкокортикоиды более 14-21 дней.
Стоит отметить, что согласно рекомендациям Американской академии неврологии, при выраженных обострениях РС наряду с пульс-терапией можно использовать плазмаферез (4-6 сеансов). Применять иммуноглобулин внутривенно при атаках нецелесообразно.
Основным лечением РС следует считать модифицирующее терапию. Первый препарат для данного вида лечения был представлен в 1993 году – интерферон 1β. Именно с этого времени представление о РС кардинально изменились – данная болезнь перестала быть приговором, а количество исследуемых препаратов для лечения РС начала увеличиваться в геометрической прогрессии.
По современным представлениям, суть модифицирующих лечение сводится к супрессии аутоиммунного процесса, лежащего в основе патогенеза РС. Ряд клинических исследований продемонстрировала высокую эффективность данного вида лечения на ранних стадиях, которая уменьшается при наступлении фазы вторичного прогрессирования. Это связано с уменьшением воспалительного процесса (аутоиммунной природы) во время заболевания с одной стороны, а также нарастанием процессов нейродегенерации – с другой.
Сейчас к препаратам первой линии лечения РС в Европе относят интерфероны β и глатирамера ацетат. Механизм действия интерферонов β сих пор остается до конца не изученным. Применение данной группы препаратов началось в эру, когда РС связывали с вирусной этиологией. Несмотря на большое количество исследований, с тех пор механизм их действия так и остается не до конца понятным. Интерфероны β относят к иммуномодуляторов через спектр их действия – влияние на антиген-презентацию, пролиферацию Т-клеток, экспрессию цитокинов и хемокинов. Интерфероны β в Европейском Союзе утверждены для применения при клинически изолированном синдроме, рецидивирующее-ремитирующем и вторично-прогрессирующем РС.
Все препараты ряда интерферонов β доказали эффективность в ходе клинических исследований – при их применении значительно уменьшается частота обострений, замедляется прогрессирование неврологического дефицита (по шкале EDSS). К побочным действиям интерферонов β относятся: гриппоподобный синдром, регистрируется в большой части пациентов, у некоторых он достигает значительной степени; местные реакции (в месте введения) лейкопения, повышение печеночных ферментов. Следует особо подчеркнуть, что мониторинг печеночных ферментов и числа лейкоцитов должен проводиться у всех пациентов, принимающих эту терапию.
К настоящему времени установлено, что интерфероны β не имеют тератогенного эффекта (анализ данных зарегистрированных беременностей у женщин, принимавших интерфероны β), в то же время отмечается повышение риска спонтанных абортов.
К препаратам первой линии также относится глатирамера ацетат, который применяется ежедневно подкожно. В препарат входит пул из четырех аминокислот – тирозина, глутамата, аланина, лизина. Изначально данный препарат был синтезирован для имитации енцефалитогенних свойств основного белка миелина. В то же время в ряде экспериментальных исследований было показано, что глатирамера ацетат влияет на дифференциацию Т-клеток. Данный препарат одобрен для лечения рецидивирующее-ремиттирующего РС, клинически изолированного синдрома.
При его использовании отмечается снижение частоты атак на 29%, а также значительное уменьшение числа активных очагов демиелинизации по данным МРТ.
В целом глатирамер хорошо переносится, необходимости в постоянном мониторинге лабораторных показателей при его применении нет. К основным побочным явлениям относят местные реакции в месте введения, аллергические реакции. Довольно часто отмечают липодистрофии в месте инъекции при длительном использовании глатирамера ацетата, что может приводить к физическому и психологическому дискомфорту пациентов.
При прямых сравнительных исследованиях глатирамера ацетата и интерферонов β не было различий в частоте атак, в то же время при оценке ряда вторичных последствий по результатам МРТ интерфероны показали некоторые преимущества.
Новой эрой в исследованиях и лечении РС стало использование моноклональных антител.
Первым препаратом из этой группы, одобренным в странах Западной Европы и США, стал натализумаб. Действие препарата направлено на блокаду антигена VLA – 4, что приводит к ингибированию миграции лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. В исследовании AFFIRM было показано, что применение натализумабу в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели приводит к снижению частоты атак на 68% и снижение прогрессирования инвалидизации в течение двух лет на 42%.
Следует отметить, что несмотря на такие вдохновляющие результаты, применение натализумабу связано с риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), инфекционных осложнений. ПМЛ развивается в результате активации оппортунистической инфекции – полиомавирусов JCV. Указанный вирус поражает олигодендроциты, что приводит к демиелинизации в ЦНС. В настоящее время установлено, что в 50-60% больных РС являются носителями JCV, который обычно приобретается в детском или подростковом возрасте. ПМЛ приводит к грубой инвалидизации, нередко – к смерти. Частота развития ПМЛ у пациентов, принимающих натализумаб, составляет 1,31 на 1000 человек.
К другим побочным явлениям натализумабу относят инфузионные реакции, легкий лимфоцитоз, гепатотоксичность (пациентам проводят мониторинг уровня печеночных ферментов).
Учитывая профиль безопасности натализумабу, его назначают пациентам с высокой активностью рецидивирующее-ремиттирующего РС, применение базисной терапии в которых оказалось неэффективным.
К препаратам второй линии также относится митоксантрон – препарат, изначально разрабатывался как противоопухолевое средство. В основе механизма его действия лежит уменьшение пролиферации лимфоцитов. В исследовании MIMS было показано уменьшение прогрессирования инвалидизации и частоты атак у пациентов с высокоактивным течением рецидивирующее-ремиттирующего РС. Учитывая результаты данного исследования, митоксантрон был одобрен в США и во многих европейских странах для лечения рецидивирующее-ремиттирующего РС (высокоактивные формы), прогрессирующего РС с обострениями, вторично-прогрессирующего РС. Митоксантрон назначают в дозе 12 мг / м2 раз в 3 месяца. Дозу следует корректировать по ходу лечения с учетом наименьшего количества лейкоцитов после предыдущего курса лечения (показатели лейкоцитов в периферической крови – 2000 – 3000 М 103 / л).
Кумулятивная доза митоксантрона для каждого конкретного пациента не должна превышать 100-140 мг/м2, учитывая потенциальную кардиотоксичность.
К другим побочным эффектам митоксантрона относится лейкемия (обусловленная лечением), тошнота, рвота, алопеция, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыделительной системы, аменорея, бесплодие (как женское, так и мужское). Применение данного препарата строго запрещено при беременности.
Первым пероральным препаратом для лечения РС стал Финголимод – препарат, применяемый для лечения рецидивирующее-ремиттирующего РС (одобрен как базисная терапия в США и для лечения только высокоактивных форм как терапия второй линии – в Европе). Препарат доступен в виде капсул по 0,5 г, его принимают один раз в день. Эффекты Финголимод косвенные воздействием на сфингозин -1 – фосфатные рецепторы. В результате приема препарата отмечается уменьшение Т-клеток CD4 +, В-клеток в периферической крови и ликворе.
К побочным эффектам относят инфекционные осложнения (varicellazostervirus, herpessimplexvirus), инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыделительной системы, брадикардию, АВ-блокады, гипертензию, повышение уровня печеночных ферментов, отек зрительных нервов.
Пероральные формы кладрибина используются более 15 лет для лечения злокачественных болезней крови и аутоиммунных заболеваний.
К побочным явлениям относятся лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, инфекционные осложнения. Пероральные формы кладрибина были одобрены для лечения рецидивирующее-ремиттирующего РС в России и Австралии. В странах Европейского Союза и США этот препарат не был одобрен для лечения РС.
В ближайшем будущем ожидается окончание клинических исследований по изучению эффективности и безопасности терифлуномиду, лаквинимоду, даклизумаба для лечения рецидивирующее ремиттирующего РС.
Продолжается исследование окрелизумаб для лечения вторично-и первично-прогрессирующего РС. Законченная II фаза исследования офатумумабу для лечения рецидивирующее-ремиттирующего РС.
Таким образом, на сегодня четко сформирована концепция лечения РС. К сожалению, не все препараты доступны больным в Украине, а их стоимость ограничивает их применение. К примеру, ориентировочная стоимость одной единицы (предварительно наполненный шприц с иглой) копаксону 250 грн., РЕБИФ – 700 грн., Бетаферон – 610 грн., Авонекса – 910 грн. В то же время благодаря существованию государственной программы по лечению РС часть больных получает адекватную современную терапию. Количество клинических исследований новых препаратов по лечению РС вдохновляет. Учитывая темпы развития неврологии за последние два десятилетия, вероятно, в недалеком будущем РС перестанет быть столь грозным заболеванием, а пациенты найдут возможность жить полноценной жизнью.
С 2007 года в Ровенской области начала действовать государственная программа КП КВН 2301400 “Обеспечение медицинских учреждений отдельных государственных программ и комплексных мероприятий программного характера” в лечении рассеянного склероза согласно Приказу № 309 от 08.06.2007 г., распоряжения Минздрава Украины от 14.09.2007 г. № 1902/3/360. С 2007 по 2012 больные с рассеянным склерозом получившие превентивное лечение на сумму 1311496401 грн.
На учете находится 697 больных рассеянным склерозом. Согласно протоколам заседания комиссии по отбору больных на лечение препаратами превентивного лечения по программе “Рассеянный склероз” Ровенской области лечением охвачено 97 больных.
Наш опыт основывается на анализе результатов лечения 63 больных (38 женщин и 25 мужчин) препаратами: копаксоне, ребиф, бетаферон, Авонекс за бюджетные средства в рамках Государственной программы обеспечения превентивного лечения больных с рассеянным склерозом на базе неврологического отделения Ровенской областной клинической больницы. Все больные были отобраны на заседании комиссии УОЗ, согласно соответствующим критериям:
– Возраст от 18 до 50 лет;
– Ремитирующий-рециди-вая или вторично-прогрессирующий тип течения;
– Наличие не менее 2-х обострений в течение последних двух лет;
– Степень тяжести не более 5,5 балла для ремитирующий-рецидивирующего, 6,5 баллов вторично-прогрессирующего течения РС (по шкале EDSS)
– У всех пациентов РС диагностирован по данным неврологического исследования и МРТ (согласно критериям МакДональда).
Степень нарушения неврологических функций определяли по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale).
Терапевтическую эффективность препаратов оценивали по наличию или отсутствию обострений и признаков прогрессирования заболевания.
Копаксон – Тева (Copaxone – Teva-глатирамера ацетат) – 20 мг получали 17 человек (10 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 19 до 42 лет. Срок применения от 1-го до 5 лет. Длительность заболевания до начала лечения составляла от 1 до 16 лет. У всех больных отмечалась цереброспинальная форма и ремитирующий-рецидивирующий тип течения РС, степень тяжести составлял от 3,0 до 4,5 балла по шкале EDSS. Препарат Копаксон – Тева вводили по 20 мг подкожно ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. Лечение проводили в условиях стационара в течение 7 дней, в дальнейшем – амбулаторно. Место инъекции охлаждали. Контроль за состоянием больных во время пребывания в стационаре осуществляли постоянно, а в дальнейшем 1 раз в 28 дней. Результаты лабораторных исследований, которые проводили 1 раз в три месяца, находились в пределах нормы. Побочные действия наблюдались у 5 больных, характеризовались покраснением кожи, зудом, атрофиями кожи. Побочные действия были несущественными и не нуждались отмены препарата. Во время наблюдения у одной больной на третьем месяце лечения возникло обострение, которое было покупное проведением пульс – терапии метилпреднизолоном 1000 мг внутривенно-капельно № 5, лечение копаксоном не прекращалось. У одной больной 4 году лечения наблюдался переход болезни в вторично-прогрессирующий тип течения, досрочное прекращение лечения.
Применение копаксону 20 мг подкожно ежедневно у больных ремитирующий-рецидивирующий РС способствовало устойчивой ремиссии, незначительном или умеренном восстановлению двигательной и координаторной функции, улучшению чувствительности, нормализации функции тазовых органов, уменьшало частоту и выраженность обострений, замедлило прогрессирование РС.
Ребиф (Rebif), Serono 44 мкг получали в течение 16 месяцев три раза в неделю подкожно 8 больных (6 женщин, 2 мужчин) в возрасте от 23 до 40 лет, с церебро-спинальной формой РС. Продолжительность болезни на момент начала лечения составляла от 1-го до 5 лет, степень тяжести РС от 3,0 до 5,5 балла по шкале EDSS.

У пяти больных – рецидивирующее-ремитирующий, в трех – вторично-прогрессирующий тип течения РС. Ребиф (44 мкг) вводили в течение первой недели в стационаре, в дальнейшем – амбулаторно, титруя дозу: в течение первых 2-х недель 0,1 мл подкожно, в течение следующих 2-х недель 0,25 мл подкожно, начиная с 2-й недели и на протяжении всего последующего лечебного периода весь объем шприца Ребиф 44 мкг (0,5 мл). Место инъекции перед введением препарата охлаждали. Препарат вводили в вечерние часы. Контроль за состоянием пациентов во время пребывания в стационаре осуществляли постоянно, в амбулаторных условиях – 1 раз в месяц. Побочные действия наблюдались в 3-х больных в виде гриппоподобных состояний, повышение температуры тела и были преходящими и не требовали отмены препарата. Результаты лабораторных исследований, которые проводились 1 раз в три месяца, находились в пределах нормы. В одной больной на седьмом месяце лечения возникло обострение, которое было покупное пульс-терапией Солу – медрол 1000 мг-капельно № 5, лечение РЕБИФ не прекращалось. У одного больного с вторично-прогрессирующим типом течения РС отмечалось значительное (до 1,5 балла по шкале EDSS) улучшение состояния.
Применение препарата Ребиф 44 мкг подкожно три раза в неделю у больных ремитирующий-рецидивирующее, вторично-прогрессирующий тип течения РС способствовало улучшению двигательной и координаторной функции, нормализации функции тазовых органов, стойкой ремиссии, уменьшение частоты обострений, замедлению прогрессирования РС.
Бетаферон (Betaferon) BayerScheringPharmaAG 0.3 мг получали 28 пациентов (16 женщин, 12 мужчин) в возрасте от 23 до 51 года в течение 18 месяцев с цереброспинальной формой РС. Длительность заболевания составляла на момент начала лечения от 1-го до 10 лет. С 28 больных – у 20 больных рецидивирующее-ремитирующий, в 8 – вторично-прогрессирующий тип течения РС, степень тяжести от 1,5 до 6,5 балла по шкале EDSS. Препарат Бетаферон вводили по 0,3 мг подкожно в одно и то же время. Лечение проводилось в стационаре в течение первой недели, а в дальнейшем – амбулаторно, титруя дозу: 1-й, 3-й, 5-й день – 0,25 мл, 7-й, 9-й, 11-й – 0,5 мл 13-й, 15-й, 17-й – 0,75 мл; начиная с 19 дня и в дальнейшем 1,0 мл подкожно. Место инъекции перед введением препарата охлаждали.
Все пациенты использовали инжектомат – Бетаджект с целью уменьшения местных побочных реакций, облегчения процедуры самостоятельного введения препарата, а также уменьшение страха у пациента перед инъекцией.

Share Button
[an error occurred while processing the directive]